En 1209 forma junto con algunos discípulos la orden de los llamados Frailes Menores, aprobada por Inocencio III, y en 1212 le sigue una nueva orden fundada por mujeres, con la ayuda de Clara de Asís. Dedicados a la oración, la pobreza y la predicación, el movimiento franciscano se extiende rápidamente, al ofrecer a las clases desfavorecidas una vía de salvación y gracia divina. Sin embargo, el éxito del movimiento supone disensiones entre sus miembros, provocadas por el ansia expansionista y la influencia económica y política que la pujanza de su propuesta religiosa llega a alcanzar, lo que, a ojos de Francisco de Asís, está en contradicción con los objetivos fundacionales.
Así, dimite en 1224 y se retira a la soledad de la vida en el campo, donde Cristo crucificado se le aparecerá. A partir de entonces, Francisco de Asís será venerado en vida hasta su muerte en 1226. Será canonizado en 1228 y su culto se extenderá rápidamente a toda la Cristiandad, formando la orden más numerosa. Su fiesta se celebra el 4 de octubre.